remdesivir在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性

近日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了多篇关于新型冠状病毒(2019-nCoV)病例的论文,其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程以及临床表现。这些信息的公开,对于医务人员更好地了解疾病的特征,指导患者的诊疗有着重要的意义。今天的这篇文章中,我们也将为各位读者朋友们介绍其中的一些要点。

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关于remdesivir的治疗,作者们认为这是基于患者恶化的病情,使用美国的“同情用药”(compassionate use)原则进行的治疗。尽管在治疗之后,这名患者的病情出现了迅速的缓解,但我们依然需要进行随机对照的临床试验,来确定remdesivir和其他在研药物在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性。

患者背景介绍

据《新英格兰医学杂志》报道,这名患者是一位35岁的男性。今年1月15日,他结束了在武汉的探亲,返回美国。返美后的第一天,他就开始咳嗽。第二天,在咳嗽之余,他还自觉有一些发热。第三天,他选择在家休息,并依旧感觉有发热现象。而在了解到美国CDC的健康警报后,结合自己的症状和武汉旅行史,他决定去看医生。

1月19日,也就是返美后的第四天,他前往了位于华盛顿州斯诺霍米什(Snohomish,位于西雅图北边约45分钟车程)郡的一家急诊室。值得一提的是,这名患者在挂号时,就已佩戴口罩,有着良好的保护意识。挂号后的约20分钟后,他被领入检查室接受医生的检查,他也同时向医生汇报了自己的旅行史。

本论文指出,患者汇报并没有前往华南海鲜市场,也没有和已知的病人进行过接触。

初步诊断结果

在急诊室,医生们取得了关于这名患者的第一批生理数据。具体来看,当时这名患者的体温为37.2度,肺部有听诊音。然而,X光胸片的结果则没有异常。

▲该患者的初步诊断结果(数据来源:参考资料[1];制图:药明康德内容团队)

医务人员也收集了他的鼻咽拭子样本,用于病原体的检验,而甲流和乙流的检验结果均为阴性。剩余的检验结果也陆续返回。医生们同样没有检测出副流感、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、以及腺病毒的存在。此外,医生们还检测了4种已知能感染人类,导致疾病的常见冠状病毒(HKU1,NL63,229E,OC43),结果仍然是阴性。

基于患者的武汉旅行史,美国CDC很快决定检测这名患者是否携带新型冠状病毒,并要求这名患者回家,在当地卫生部门的监督下进行自我隔离。1月20日,检测结果返回:该患者的鼻咽拭子和口咽拭子样本,均呈现新型冠状病毒阳性。于是,这名患者被收治于西雅图附近一家医院的隔离病房进行治疗。

住院后的早期治疗

在《新英格兰医学杂志》的这篇论文里,作者们提到,在患者住院时,已出现恶心和呕吐现象。然而除了恶心和呕吐,以及持续的发烧和干咳之外,这名患者并没有感到任何气短或胸痛,主要生理指标也在正常范围之内。因此,最初这名患者只是接受辅助性的照料,包括每天输注2升生理盐水,并接受恩丹西酮的治疗,以缓解恶心。

在接下来的5天里,除了伴有心动过速的高烧之外,这名患者的主要生理指标依旧维持稳定。不过在住院后的第二天,他出现了腹泻和腹部不适。值得一提的是,在腹泻的粪便样本中,医生们也检测出了新型冠状病毒的存在(rRT-PCR结果阳性)。

▲该患者的症状全记录,启用remdesivir治疗的日期也做了注明(数据来源:参考资料[1];制图:药明康德内容团队;点击图片可以观看大图)

但总体来说,在住院的前几天,治疗依旧为辅助性为主,以协助患者控制症状。

病情的恶化与治疗

本篇论文的作者们汇报说,在住院后的第三天,这名患者的X光胸片看起来依旧没有异常。然而到了住院的第五天,在左肺下叶出现了肺炎的特征。在出现肺炎特征的同一天晚上,患者的呼吸情况也有所变化,氧饱和度下降到了90%。第六天,医生们决定为他输氧。

考虑到病情的恶化,以及担心患者出现获得性肺炎,医生们开始使用万古霉素和头孢吡肟两种抗生素进行治疗。

而在住院的第六天,这名患者的X光胸片结果显示出非典型性肺炎的特征。基于患者的胸片结果,以及持续高烧,需要吸氧,且多个部位的样本出现新型冠状病毒的阳性结果,医生们决定为其提供一种尚未获批的药物——由吉利德(Gilead)公司研发的抗病毒药remdesivir。这是一种核苷酸类似物前药,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp)。原先,这种在研疗法计划用于埃博拉病毒治疗,但冠状病毒里同样有RdRp。因此,这种在研疗法也有望对冠状病毒进行抑制。

▲这名患者在接受了remdesivir的治疗后,症状出现缓解。图为remdesivir的结构式(图片来源:Meodipt [Public domain])

在住院的第七天晚上,这名患者接受了remdesivir的静脉输注。第八天,这名患者的临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了94%-96%。除了干咳和流鼻涕外,他已没有其他症状。

本论文发表于美国时间1月31日。在1月30日,这名患者虽仍在住院中,但已退烧。唯一的症状就是咳嗽,且严重程度与日俱减。

结语

在论文的讨论环节,作者们指出在这名患者生病(并非住院)的第4天和第7天,病毒具有很高的载量水平,因此有传播的潜力。而且粪便检测出现新型冠状病毒阳性,也值得注意。对于在呼吸道外的潜在影响,目前我们还不甚了解。

而从这一个病例来看,早期他只有发烧和咳嗽的现象,直到症状出现的第九天,病情才进展到肺炎的阶段。考虑到早期的症状非常轻微,且和其他冬季的传染性疾病有着类似之处,这也增加了诊断的难度。

我们也期待更多临床数据可以得到公布和发表,让知识武装我们的大脑,用临床上的成功病例指导治疗,早日让患者摆脱疾病之苦!

参考资料:

[1] Michelle L. Holshue et al., (2020), First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊

来源:药明康德, 著作权归作者所有。

瑞德西韦(英語:Remdesivir),又譯伦地西韦[1],商品名韦如意(英語:Veklury),是由美国吉利德科學公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物,用來針對埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞SARS病毒MERS病毒的复制[2][3]

瑞德西韦本身是前药,经生物轉化作用变为核糖核苷酸类似物之抑制剂,能够抑制病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。据2020年的一项研究显示,瑞德西韦和干扰素IFNB1英语IFNb1-b的联合用药对MERS有显著疗效[4]。2020年10月22日FDA批准瑞德西韦成为第一个治疗2019冠状病毒病的药物[5]。儘管世衛組織支持的研究結果發現該藥物對該病毒療效甚微[6],2022年1月,世卫组织“团结实验”的加拿大部分报告说,与接受标准治疗的人相比,接受瑞德西韦治疗的COVID-19住院患者死亡率较低(约 4%),且对氧气和机械通气的需求减少[7]

臨床表現

2020年1月31日权威医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇论文,介绍美国首例确诊新型冠状病毒病例的诊疗过程以及临床表现,论文表示该患者在住院的第七天晚上,接受了瑞德西韦的静脉输注。第八天,患者的临床症状得到改善,他不再需要吸氧,血氧饱和度也恢复到了94%-96%,患者除了干咳和流鼻涕外已无其他症状[8]。瑞德西韦治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)的临床试验已于2月3日在北京中日友好医院启动,该临床试验总样本量270例,入组轻、中度新冠肺炎患者。2月2日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)正式受理瑞德西韦的临床试验申请。[9]

2月13日,美国国立卫生研究院發布报告稱研究发现吉利德科学公司的瑞德西韋对猴子使用,可有效预防或显著缓解中東呼吸綜合症[10]。4月17日美国国立卫生研究院过敏与传染性疾病研究所病毒学家Emmie de Wit团队等人在预印本平台bioRxiv发布了研究論文Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2,該藥用於新冠病毒的試驗恒河猴身上,發現猴子的肺部炎症明显减少病毒量降低,但上呼吸道的病毒量不變所以傳播性並無下降,論文顯示瑞德西韦在恒河猴体内半衰期较短(0.39小时),会较快地转化为丙氨酸代谢产物(GS-704277)和亲本核苷(parent nucleoside)GS-441524。[11]此次實驗意義可能顯示瑞德西韋對新冠輕症有效性,[12]猴子在患病輕症初期就施藥表明能阻斷病情發展,但對於重症者人體實驗效果需等待結論。

2020年4月22日《金融时报》和Stat发布237名中重度新冠病毒患者的临床實驗报告,結果卻是瑞德西韦在人體上並無顯著降低死亡效果,[13][14]其中13.9%患者死亡,對照組無用藥者12.8%死亡,並無統計學上太多意義顯示於死亡率上有顯著效益,此報告一度獲准登錄於世界衛生組織網站,而藥廠吉利德認為該研究的參與率上有疑問所以表示該研究有疑慮且論文還未通過同行审查,隨後文件暫時撤除於網站。此事件也造成4月24日美股盘中吉利德藥廠股價一度大跌8%[15],許多投資機構認為該研究並不能完全顯示瑞德西韦對新冠無療效,但很可能效果沒有想像中的大。[16][17]

2020年4月29日,美国国立卫生研究院公布了来自全球多个国家的1063名新冠肺炎试验初步结果:瑞德西韦治疗组的康复时间中位数为11天,而安慰剂对照组的康复时间中位数为15天,瑞德西韦治疗组比安慰剂对照组康复快31%,达到统计显著(p<0.001)。同时,瑞德西韦治疗组的死亡率是8.0%,与安慰剂对照组11.6%的死亡率相比,尚未达到统计显著(p=0.059)[18]美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇表示,瑞德西韦在NIAID的一项随机双盲对照试验中显示出了疗效,可以适度加快感染新冠病毒患者的康复速度[19]

2020年5月1日,美国食品药品管理局批准冠状病毒患者在紧急下可以使用瑞德西韦,且只允許在2019冠狀病毒病疫情期间使用[20]

2020年7月10日,吉利德科学公司根据新的试验数据表示,与单独使用标准治疗相比,瑞德西韦将新冠病毒重症患者的死亡风险降低了62%。对比分析的结果还显示,到第14天,接受瑞德西韦治疗的患者中74.4%的患者康复,7.6%的患者死亡;而未接受瑞德西韦的患者中康复率仅为59%,死亡率为12.5%[21]

2020年10月15日,世界卫生组织宣佈瑞德西韦對治療COVID-19療效甚微[6]。吉利德科学公司對世衛組織的聲明表示質疑[22]。而在10月22日,美国食品和药品管理局批准瑞德西韦作为COVID-19病毒的治疗药物[23]

2021年8月6日, 韩国中央防疫对策本部表示瑞德西韦对新冠病毒有疗效,还能有效对抗包括德尔塔在内的11种新冠变异株[24]

合成

瑞德西韋可以從核糖衍生物經由多步合成而得。如下圖為吉利德科學公司的Chun等人所發明的瑞德西韋合成方法之一[25]。該方法分別先以丙胺酸酯鹽酸鹽與二氯氧磷苯酚酯在三乙胺與二氯甲烷中製得中間體a;三苄基保護的核醣在乙酸酐二甲基亞碸中氧化成內酯中間體b;吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺先發生溴代、在過量的三甲基氯化矽將胺基保護後使用正丁基鋰在-78 °C下進行發生鋰鹵交換反應得到中間體c。接著將中間體b緩慢加入含有中間體c的溶液中反應。弱酸性水溶液中淬滅反應後可以得到1:1的變旋異構物。接著與過量三甲基氰矽烷在二氯甲烷、-78 °C中反應10分鐘。加入三氟甲磺酸三甲基矽脂反應1小時,在碳酸氫鈉水溶液中淬滅,得到腈基化中間體。接著與三氯化硼於二氯甲烷中在-20 °C條件下進行苄基的保護基脫除。在碳酸鉀與甲醇的混合物中淬滅過量的三氯化硼。得到脫除苄基的中間體。再經由反相HPLC分離變旋異構物。將光學純的化合物(GS-441524)與中間體a磷酸三甲酯甲基咪唑作用下反應得到瑞德西韋的非對映異構體混合物。最後,經由手性拆分等方法可以得到光學純的瑞德西韋。

瑞德西韦的合成
瑞德西韦的合成

專利爭議

瑞德西韦是由美國吉利德科學公司的執行副總裁楊台瑩博士所領導開發的藥物[26][27],瑞德西韦化合物本身已取得美國(US9724360B2)、EP(EP3212174B1)、日本(JP6220484B1)、澳洲(AU2015339223B2)等地的專利,專利權期限至少到2035年10月29日,在其他許多國家和地區(包括中國大陸、加拿大等地)的專利正在審查中[28],該公司於2016年在全球(包括中國大陸)申請用此藥物治療冠狀病毒的專利,但此藥物尚未在美國以及任何國家獲得批准上市。[29][30]中國2019年冠状病毒大流行期間,吉利德免費向中國大陸的重症患者提供试用瑞德西韦[31]武漢P4實驗室與合作單位在2020年1月21日搶先申報中國發明專利《瑞德西韋抗2019新型冠狀病毒的用途》,聲稱是为了「保護國家利益」,引發爭議與討論[32][33]。對此,吉利德則回應「公司的核心关注在于病人,不希望卷入专利纠纷」[31]。亦有專利從業人員[谁?]認為:在已知瑞德西韦是廣效抗病毒藥物,對於不同屬的病毒都有治療效果,且吉利德科學公司的專利已明確揭示可將此類化合物用於治療冠狀病毒感染的前提下,除非武漢病毒研究所的專利申請案中有非常突出的實驗結果,並且請了非常厲害的專利代理人,否則這件PCT要取得中國大陸以外地區專利的難度應該非常非常地高[34][35][28][來源可靠?]

中國上市企業博瑞生物醫藥於2020年2月11日發布其已成功仿製開發了瑞德西韋原料藥合成工藝技術和製劑技術。但後續如要正式投入市場仍須吉利德專利授權,以及通過臨床試驗、審批等環節[36][37]

Veklury的专利申请中提到,除了100mg活性成分瑞德西韦外,还有3或6g的磺丁基醚-β-环糊精钠作为增溶剂,分别为Ligand Pharmaceuticals(San Diego, USA)生产的Captisol和CycloLab Cyclodextrin R&D Laboratory Ltd.(Budapest, Hungary)生产的Dexolve。[38]

註解

  1. ^ 实验型号为GS-5734

参考文献

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参见

外部連結

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